将成为人类疾病和药物测试个体化研究绝佳模型

新研究培养了肝脏、心脏、骨骼和皮肤，并通过血管流动连接了4个星期。这些组织可从单个人类诱导的多能干细胞中生成，从而生成患者特异性芯片，这是人类疾病和药物测试个体化研究的绝佳模型。图片来源：基思·耶格尔/哥伦比亚大学工程系

左图 在多器官芯片中培养的组织（从左到右为皮肤、心脏、骨骼、肝脏和内皮屏障）在通过血管流动连接后保持其组织特异性结构和功能。右图 新的多器官芯片有玻璃显微镜载玻片的大小，可培养多达四种人类工程组织，其位置和数量可根据所提出的问题进行调整。这些组织通过血管流动连接，但选择性渗透的内皮屏障的存在维持了它们的组织特异性生态位。
图片来源：凯西·罗纳德森-博查得/哥伦比亚大学工程系

【今日视点】

美国哥伦比亚大学工程系和医学中心的一组研究人员报告说，他们已经开发出一种多器官芯片形式的人体生理模型，该芯片由经过工程改造的人体心脏、骨骼、肝脏和皮肤组成，通过循环免疫细胞的血管流动，以重现相互依赖的器官功能。

研究人员创造的这种即插即用的多器官芯片，大小与显微镜载玻片相当，可为患者定制。由于疾病进展和对治疗的反应因人而异，因此这种芯片最终将为每位患者提供个性化的治疗。这项研究刊载于4月27日出版的《自然·生物医学工程》杂志上。

灵感来自人体

工程组织已成为疾病建模和在人体环境中测试药物疗效和安全性的关键组成部分。研究人员面临的一个主要挑战，是如何使用多种可进行生理交流的工程组织来模拟身体功能和全身性疾病，就像它们在体内所做的那样。然而，必须为每个工程组织提供自己的环境，以便特定的组织表型可维持数周至数月，符合生物学和生物医学研究的要求。使挑战变得更为复杂的是，必须将组织模块连接在一起以促进它们的生理交流，这是对涉及多个器官系统的建模所必需的。

从人体的工作原理中汲取灵感，研究团队构建了一个人体组织芯片系统，在该系统中，他们通过循环血管流动将成熟的心脏、肝脏、骨骼和皮肤组织模块连接起来，让相互依赖的器官能够像在人类的身体里。研究人员之所以选择这些组织，是因为它们具有明显不同的胚胎起源、结构和功能特性，并且受到癌症治疗药物的影响。

“在保持其个体表型的同时提供组织之间的交流一直是一项重大挑战，”该研究的主要作者、哥伦比亚大学干细胞和组织工程实验室副研究科学家凯西·罗纳德森-博查得说，“因为我们专注于使用源自患者的组织模型，我们必须单独使每个组织成熟，以便它以模仿患者身上的反应方式发挥作用，我们不想在连接多个组织时牺牲这种先进的功能。在体内，每个器官都维持着自己的环境，同时通过携带循环细胞和生物活性因子的血管流动，与其他器官相互作用。因此，我们选择通过血管循环连接组织，同时保留维持其生物保真度所必需的每个单独的组织生态位，模仿我们的器官在体内连接的方式。”

组织模块可维持一个月以上

研究团队创建了组织模块，每个模块都在优化的环境中，并通过选择性渗透的内皮屏障将它们与常见的血管流分开。个体组织环境能够跨越内皮屏障并通过血管循环进行交流。研究人员还将产生巨噬细胞的单核细胞引入血管循环，因为它们在指导组织对损伤、疾病疗效的反应方面发挥着重要作用。

所有组织均来自同一系人类诱导多能干细胞，从少量血液样本中获得，以证明个体化、患者特异性研究的能力。而且，为了证明该模型可用于长期研究，该团队将已经生长和成熟4到6周的组织在通过血管灌注连接后又维持了4周。

研究人员还证明了该模型如何用于研究人类环境中的重要疾病，并检查抗癌药物的副作用。他们研究了多柔比星（一种广泛使用的抗癌药物）对心脏、肝脏、骨骼、皮肤和脉管系统的影响。他们表明，测试效果概括了使用相同药物进行癌症治疗的临床研究报告的效果。

使用该模型研究抗癌药物

该团队同时开发了一种新的多器官芯片计算模型，用于对药物的吸收、分布、代谢和分泌进行数学模拟。该模型正确地预测了阿霉素代谢成阿霉素醇并扩散到芯片中。在未来其他药物的药代动力学和药效学研究中，多器官芯片与计算方法的结合为临床前到临床外推提供了改进的基础，同时改进了药物开发流程。

研究人员称，新技术能识别出一些心脏毒性的早期分子标志物，这是限制药物广泛使用的主要因素。最值得注意的是，多器官芯片准确地预测了心脏毒性和心肌病，这通常需要临床医生减少阿霉素的治疗剂量，甚至停止治疗。

研究小组目前正在使用这种芯片的变体进行研究，所有这些都在个体化的患者特定环境中进行。如乳腺癌转移、前列腺癌转移、白血病、辐射对人体组织的影响、新冠病毒对多器官的影响、缺血对心脏和大脑的影响，以及药物的安全性和有效性。研究团队还在为学术和临床实验室开发一种用户友好的标准化芯片，以帮助充分利用其推进生物和医学研究的潜力。

研究人员说：“我们对这种方法的潜力感到兴奋。它专为研究与损伤或疾病相关的全身性疾病而设计，将使我们能够保持工程人体组织的生物学特性及其交流。一次一个病人，从炎症到癌症。”